Vol.8
CKDにおける尿酸管理の重要性
かねてより、高尿酸血症が慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）の発症あるいは進展のリスク因子であるかは議論の的であった。その後、腎機能低下例に対し安全かつ有効な尿酸降下薬が登場し、腎機能低下例に対する尿酸降下薬を用いた介入試験が次々と行われるようになった。しかしながら、現時点で高尿酸血症がCKDのリスク因子であると証明したエビデンスは確立されておらず、臨床でどのように対応していくかが課題となっている。今回はCKDにおける尿酸管理の重要性をテーマに、実臨床でどのような対応が可能か本領域のエキスパートに討論いただいた。
わが国におけるCKDを取り巻く状況
井上病院におけるCKD診療の現状
今井先生
ここで藤原先生、井上病院のCKD診療の状況についてご紹介をいただきたいと思います。よろしくお願いします。
藤原先生
当院は1975年の開院以来、腎臓とその合併症を専門に質の高い専門医療の実施とさまざまな透析合併症への対応に取り組んできました。現在、外来通院血液透析ベッドを200床有し、2022年３月31日時点で総数745人（血液透析696人、在宅血液透析５人、腹膜透析44人）の透析患者さんを診ています。
さきほど、透析導入の原疾患についてご紹介がありましたが、当院の2013年と2022年のデータを比較しますと、糸球体腎炎は33.6％から23.9％に減少している一方で、糖尿病性腎症は30.3％から34.5%に、腎硬化症が5.8%から11.8%に増加しており、全国調査と同じ動向がみてとれます。
また、当院におけるCKD患者さんのステージですが、透析病院のイメージが強く、ステージが進んだG4、G5の患者さんの占める割合が高くなっていました。そこで当院では2018年、CKDの進展抑制をめざすべく、保存期の段階から積極的に介入するCKDチームを立ち上げました。
当院のCKDチームは腎臓病療養指導士７人を含む陣容で、２週間おきにカンファレンスにてG5の患者さん（年間90人前後）の検討を行っています。G5の患者さんは半年おきにクレアチニンの予測図を立て、全例、腎代替療法選択の説明を行うことをめざしています。
近隣の先生方にも、G5の患者さんを当院の腎代替療法選択外来につなげるよう、適切なタイミングでの紹介をお願いしています。
今井先生
地域の先生方からは実際、どのような目的での患者紹介が多いですか。
藤原先生
近隣の先生方からの紹介は外科へのシャント造設目的であることもあり、紹介例全例で腎代替療法選択の説明を実施できているわけではありません。それでも、この３年間で腎代替療法選択の説明をした患者さんは37人、42人、46人と増えています。
今井先生
当院では腎代替療法選択の説明は時期を分けて２回行うことを目標としていますが、実際には１回しか行えていない患者さんもいます。先生のところはいかがですか。
藤原先生
当院ではクレアチニンが3.0mg/dLぐらいで１回説明を行い、いよいよ5.0、6.0mg/dLぐらいになるとあらためて説明を行っています。２、３年間かけてじっくり患者さんの理解を促すことをモットーとしており、その結果、全国と比べても腹膜透析（peritoneal dialysis：PD）の割合が高い状況です。
PDは大分子の透析効率が落ちる側面はありますが、残腎機能がある場合は残腎機能にも適していますし、透析液の改善により８年以上継続できる時代になりました。適応として若年層はもちろん、高齢者でも血液透析（hemodialysis：HD）導入後にミゼラブルな経過を辿るケースが散見されるため、ラストPDの考え方も踏まえ、選択肢から外すことはありません。
また、腎移植は大阪大学に紹介していますが、腎移植の選択も増えています。これは腎代替療法選択外来でまんべんなく情報を提供していることの現れだと思います。
今井先生
腎代替療法専門指導士が７人もおられて、腎代替療法選択外来を２回実施しているのは素晴らしいと思います。近隣の先生方からの紹介のタイミングはいかがですか。
藤原先生
腎代替療法に限らず早期での紹介をお願いしていたところ、G3b段階から送ってもらえるケースが増えました。G3b、G4で専門医に紹介しても特にやることがないのではといわれますが、当院に関しては「腎臓リハビリテーション」を導入していることもあり（図２）、そちらの依頼も含め、早めの紹介につながっているのだと思います。
図2：腎臓リハビリテーションプログラム
井上病院ホームページ．https://inoue.aijinkai.or.jp/image/web-腎臓病治療-CKD.pdf より引用
CKDと高尿酸血症のエビデンス
今井先生
藤原先生のご施設ではCKD進展抑制のため基礎疾患の管理に取り組んでおられると思いますが、尿酸治療についてはいかがでしょうか。
藤原先生
基礎疾患である高血圧、糖尿病、脂質異常症などの治療は積極的に介入していますが、尿酸につきましては、正直なところ意識しておりませんでした。
今井先生
高尿酸血症については、従来はいわゆる尿酸塩沈着症としての腎障害という捉え方でしたが、近年は尿酸塩の沈着を介さない高尿酸血症によるCKDが知られるようになり、血清尿酸値上昇による血管障害との関連が背景にあるとする捉え方が浸透しつつあります。
Isekiらの健診データを用いた有名な研究では、血清尿酸値が5.0mg/dL未満に比べ、8.0mg/dL以上の群におけるCKD発症の相対リスクは男性で2.91倍、女性ではなんと10.39倍でした４）。また、人間ドックのデータを用いた別の研究では、血清尿酸値が高いほど、10年後のCKD発症リスクが高いことが示されています５）。
藤原先生
つまり高尿酸血症がCKD発症のリスク因子といえるわけですね。
今井先生
そうですね。さらには高尿酸血症がCKD進行のリスク因子であることも報告されています。こちらも人間ドックのデータですが、血清尿酸値8.5mg/dL以上の群は5.0〜6.4mg/dLの方に比べ、CKDが進行するリスクが約８倍であることが報告されています６）。また、高尿酸血症の有無で分けて検討すると、血清クレアチニン値1.5〜2.5mg/dLの群では、高尿酸血症がある群で顕著にCKDが進行しますが、CKDがかなり進行してしまった血清クレアチニン値2.5～4.0mg/dL群では、高尿酸血症の有無で進行に差は認められなかったのが興味深いところです７）。
なお、これまでご紹介したのは観察研究のデータですが、介入研究によるエビデンスも登場しています。まず、2010年以前のいずれも小規模の有名な３つのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）では、CKD患者さんを対象に検討を行い、アロプリノール群はプラセボ群に比べCKDの進行を抑制したことが報告されています８）-10）。
また、日本で実施された有名なRCTの１つにFEATHER study11）がありますが、これは400人のCKD（3a、3b）を伴う高尿酸血症（痛風患者を除く）に対しフェブキソスタット群とプラセボ群に割り付けて約２年観察し、尿酸値は有意に下がったものの、推算糸球体濾過量（eGFR）低下に有意な差は認められませんでした。しかし、ここで注目すべきはプラセボ群でCKDの進行が認められなかった点です。プラセボ群でCKDが進行しないことには臨床試験では有意差がつきづらく、結局、主要評価項目でネガティブな結果となった次第です。
ほかにもさまざまなRCTがありますが、プラセボ群で観察期間中にeGFRがしっかり低下しているRCTに限れば、高尿酸血症の改善によりCKDの進展抑制が認められることが指摘されていました12）。ただ、最近『The New England Journal of Medicine』誌に報告された２つのRCTはその限りではありませんでした。
このように高尿酸血症がCKDのリスク因子として完全に確立されている訳ではないことには注意が必要です。この点につきましては、さらなる検討が必要となるでしょう。
藤原先生
非常に勉強になりました。RCTについては結果の解釈が難しいところですが、少数例の介入研究では、CKDが進展しても尿酸降下薬によりeGFRが保たれていたのが印象的でした。ただ、実臨床ではCKDが進行すると薬剤が増えてきて、尿酸降下薬の追加については躊躇しがちです。どの段階で尿酸に介入すべきかが悩ましいところです。
今井先生
おっしゃるように、CKDの患者さんは進展するほどポリファーマシーになるため、もう1剤尿酸降下薬を追加するのは患者さんの理解が必要になります。のちほど薬物療法のところでも触れますが、『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版』（以下、GL）13）では高尿酸血症をCKDのリスク因子として、腎障害を有する高尿酸血症の患者さんに、腎機能低下を抑制する目的で尿酸降下薬による介入を条件つきで推奨しています。患者さんに十分な説明をして、早期から尿酸降下薬の処方を積極的に考慮していくことが望ましいでしょう。
高尿酸血症治療に対する介入の実際
1．食事指導
今井先生
次に高尿酸血症に対する具体的な治療です。まず、血清尿酸値が7.0mg/dLを超える場合は生活指導が推奨されていますが、GL13）において、食事指導の項目に果糖の摂取制限が加わったのは注目すべき点です。高尿酸血症といえばプリン体を意識することが多いなかで、果糖は盲点の１つといえるでしょう。
健常者に果糖が入っているジュースを飲ませると、１時間後には血清尿酸値が顕著に上昇することは古くから知られています。生活指導では、果糖の過剰摂取制限についても患者さんに説明を加えるとよいでしょう。
藤原先生
患者さんからはよく、どのような食事をすれば血清尿酸値が下がるかという質問を受けます。飲酒の習慣がない方も多く、介入の糸口がみつかりにくく困っていたのですが、果糖で尿酸値が上がることは非常に参考になりました。CKD保存期の患者さんは、特に女性では投薬開始を敬遠する人が多く、食事でなんとかしますと粘りがちです。食事指導に果糖の視点も加えてみたいと思います。
今井先生
そうですね。果糖もリンと同じく、清涼飲料水をはじめ市販の多様な食品のなかに含まれています。一度、果糖の視点で患者さんの食事内容を見直すとよいかもしれませんね。
２．薬物療法
今井先生
続いて高尿酸血症の薬物療法ですが、わが国のGL13）では、血清尿酸値が8.0mg/dL以上で腎障害など合併症があれば、薬物治療を考慮することが示されています。また、「腎障害を有する高尿酸血症の患者に対して、腎機能低下を抑制する目的に尿酸降下薬を用いることを条件つきで推奨する」と示されています13）。
2011年に報告された腎臓専門医に対し行ったアンケート調査14）からは、CKD第３期の患者さんでは血清尿酸値が8.0mg/dLを超えると薬物療法を考慮し、7.0mg/dLを目標値としていることが多いという実態が判明しました。無症候性の場合の目標値はGL13）では明言されていませんが、痛風結節を有する患者さんには6.0mg/dL以下を推奨すると明記されていることから、6.0mg/dLが１つの目安になるかと思います。
また、薬物療法では治療選択肢が増え、10年程前に非プリン型キサンチン酸化還元酵素阻害薬としてフェブキソスタットとトピロキソスタットが登場し、さらに最近は選択的尿酸再吸収阻害薬のドチヌラドも使用可能となっています。
高尿酸血症の病型分類は、尿酸排泄低下型、腎負荷型（尿酸産生過剰型と腎外排泄低下型）、混合型がありますが、先生は薬剤選択にあたり、病型分類はされていますか。
藤原先生
実際のところ手間もかかりますので、当院では行っていません。尿酸降下薬で介入して、なかなか下がらない患者さんもいますが、基本は増量で対応している状況です。
今井先生
現状はそのような処方が多いかと思います。たとえば、CKD患者さんを対象に尿酸産生過剰型と尿酸排泄低下型に分類してフェブキソスタットを投与し、6.0mg/dL以下の達成率を検討したところ、維持量の40mg投与で尿酸排泄低下型においても約半数の患者さんで6.0mg/dL以下を達成できており、これはおそらく臨床の実感に合致するところかと思います15）。
そして、達成できない場合には機序が異なる尿酸排泄促進薬を使用すれば、より多くの患者さんで6.0mg/dL以下の達成により近づけると期待できます。
また、ドチヌラドを用いて腎機能別に6.0mg/dL以下の達成率をみた研究では、G3aで約９割、G3bで約７割弱の達成率であり16）、単体でも十分効果がある薬剤と考えられます。
では第１選択でどの薬剤を使うかですが、GL13）上、腎障害合併例では尿酸生成抑制薬、つまりフェブキソスタットおよびトピロキソスタットの使用が推奨されています。ただ、そのなかで併用療法も有効ということですから、下がりきらない患者さんには当然、併用療法も考慮し、G3aで約９割、G3bで約７割弱が6.0mg/dL以下を達成できるドチヌラドを併用すれば、ほぼ全例で6.0mg/dL以下を達成できると期待できます。
藤原先生
これまで尿酸値の下がりきらない患者さんに対しては、尿酸生成抑制薬を増量していましたから、併用を検討するのは新鮮でした。実際、臨床では増量に抵抗される患者さんは少なくなく、「高いけれど、当面は様子をみましょうか」と対応せざるを得ないケースがままありましたので、併用は１つの突破口になり得るかと思いました。
今井先生
そうですね。これまで尿酸排泄促進薬といえば、ベンズブロマロンが肝障害の問題などで積極的に使いづらい側面がありました。ドチヌラドにそのような懸念が少なく、目標値を達成することをめざした積極的な併用療法は、高尿酸血症による腎障害メカニズムの面からも今後、薬物療法の大きな流れになると思います（図３）17）。本日はCKDにおける尿酸管理のあり方について、藤原先生から臨床での貴重なご意見を伺うことができました。どうもありがとうございました。
図3：高尿酸血症による血管障害
URAT1：urate transporter 1、Erk1/2：extracellular signal-regulated kinase 1/2、
AP1：activator protein 1、NF-κB：nuclear factor-kappa B、COX-2：cyclooxygenase-2、
TXA2：thoromboxane A2、PDGF：platelet-derived growth factor、
MCP-1：monocyte chemotactic protein-1、LDL：low density lipoprotein
文献17）より引用
藤原先生
こちらこそ、ありがとうございました。
References
1） 日本腎臓学会（編）．エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018．東京：東京医学社；2018．
2） 花房規男，他．透析会誌．2021；54：611-57．
3） 日本臨床腎移植学会・日本移植学会．移植．2020；55：225-43．
4） Iseki K，et al．Hypertens Res．2001；24：691-7．
5） 辻裕之，他．人間ドック．2008；23：533-9．
6） Tomita M，et al．J Epidemiol．2000；10：403-9．
7） Uchida S，et al．Nephrol Front．2006；5：135-6．
8） Siu YP，et al．Am J Kidney Dis．2006；47：51-9．
9） Kao MP，et al．J Am Soc Nephrol．2011；22：1382-9．
10） Goicoechea M，et al．Clin J Am Soc Nephrol．2010；5：1388-93．
11） Kimura K，et al．Am J Kidney Dis．2018；72：798-810．
12） Sato Y，et al．Nat Rev Nephrol．2019；15：767-75．
13） 日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会（編）．高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第３版（2019年改訂）．東京：診断と治療社；2019．
14） Nakayama I，et al．Nephrology(Carlton)． 2011；16：518-21．
15） Goldfarb DS，et al．J Rheumatol．2011；38：1385-9．
16） Takahashi T，et al．Clin Exp Nephrol．2021；25：1336-45．
17） 細谷龍男，他（編）．メタボリックシンドロームにおける高尿酸血症の意義とその管理―近年の研究からわかってきたこと．大阪：フジメディカル出版；2010
今井先生
現在、わが国では成人の約８人に１人がCKDに罹患し、患者数は約1,330万人と推定されています１）。もはや新たな国民病といえますが、これらの患者さんを診る腎臓専門医は全国で６千人程度と不足しており、かかりつけ医との連携によるCKDの進行抑制が重視されているところです（図１）１）。
CKDが進行すると腎代替療法が必要となりますが、選択肢としては大きく透析と腎移植があります。2020年末の施設調査結果では透析患者数は35万人に迫る状況で、新規導入の原疾患の１位は糖尿病性腎症、２位が腎硬化症であり、この２つで約６割を占めています２）。また、80歳以上の新規導入が女性の約3人に1人、男性の約4人に1人２）と、高齢透析患者が増えているのも最近の傾向です。
一方、腎移植は欧米に比べ非常に少ないものの徐々に増加傾向にあり、2019年には初めて2,000例を超え３）、2020年には一旦コロナ禍で再び2,000例を下回りましたが、2010年に比べれば約1.5倍まで増えている現状です３）。
CKD進行予防には高血圧、糖尿病、脂質異常症などの生活習慣病に対する治療、管理が重要ですが、そのリスク因子の１つとして尿酸管理の重要性も注目されています。
図1：かかりつけ医から腎臓専門医・専門医療機関への紹介基準
上記以外に、３ヵ月以内に30％以上の腎機能の悪化を認める場合は速やかに紹介する。
上記基準ならびに地域の状況などを考慮し、かかりつけ医が紹介を判断し、かかりつけ医と腎臓専門医・専門医療機関で逆紹介や併診などの受診形態を検討する。
文献１）より引用